| 商品名 | リフレックス |
|---|---|
| 一般名 | ミルタザピン |
| 欧文一般名 | Mirtazapine |
| 製剤名 | ミルタザピン錠 |
| 薬効分類名 | ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤 |
| 薬効分類番号 | 1179 |
| KEGG DRUG | D00563 »類似商品一覧 |
| JAPIC ID | 00056986 »PDF文書 |
▼ 禁忌: 次の患者には投与しないこと
- 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
- MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者［「相互作用」の項参照］
▼ 使用上の注意:
- 肝機能障害のある患者［肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある。（【薬物動態】の項参照）］
- 腎機能障害のある患者［本剤のクリアランスが低下する可能性がある。（【薬物動態】の項参照）］
- 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者［自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。］
- 躁うつ病患者［躁転、自殺企図があらわれることがある。］
- 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者［精神症状を増悪させることがある。］
- 衝動性が高い併存障害を有する患者［精神症状を増悪させることがある。］
- てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣発作を起こすことがある。］
- 心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者［症状を悪化させるおそれがある。］
- 緑内障又は眼内圧亢進のある患者［本剤はノルアドレナリン放出を促進するため、症状を悪化させるおそれがある。］
- 排尿困難のある患者［本剤はノルアドレナリン放出を促進するため、症状を悪化させるおそれがある。］
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
- 小児［「小児等への投与」の項参照］
- うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
- 不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア/精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。
- 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。
- 家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。
- 眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。［「その他の注意」の項参照］
- 投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯覚感、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には、突然の中止を避け、患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。
- 本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
| MAO阻害剤 セレギリン塩酸塩 （エフピー） | セロトニン症候群があらわれることがある。MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者に投与しないこと。また、本剤投与後MAO阻害剤に切り替える場合は、2週間以上の間隔をあけること。 | 脳内ノルアドレナリン、セロトニンの神経伝達が高まると考えられる。 |
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
| CYP3A4阻害剤 HIVプロテアーゼ阻害剤 アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等） エリスロマイシン等 | 本剤の作用を増強するおそれがある。また、これらの薬剤の投与中止後、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | CYP3A4の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| CYP3A4誘導剤 カルバマゼピン フェニトイン リファンピシン等 | 本剤の作用が減弱するおそれがある。また、これら薬剤の併用を中止する場合、本剤の作用が増強される可能性がある。 | CYP3A4の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある。 |
| シメチジン | 本剤の作用を増強するおそれがある。 | 複数のCYP分子種（CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| 鎮静剤 ベンゾジアゼピン系薬剤等 | 鎮静作用が増強されるおそれがある。また、ジアゼパムとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある。 | 相加的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| アルコール（飲酒） | 鎮静作用が増強されるおそれがある。本剤服用中は飲酒を避けさせることが望ましい。 | 相加的・相乗的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| セロトニン作用薬 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 L-トリプトファン含有製剤 トリプタン系薬剤 トラマドール リネゾリド 炭酸リチウム等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | セロトニン症候群等が生じるおそれがあるので、注意して投与すること。 | セロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| ワルファリン | プロトロンビン時間が増加するおそれがあるので、プロトロンビン時間の国際標準比（INR）をモニターすることが望ましい。 | 機序不明 |
- うつ病・うつ状態の患者を対象とした国内臨床試験において、総症例330例中273例（82.7％）、914件に臨床検査値を含む副作用が報告された。その主なものは傾眠165例（50.0％）、口渇68例（20.6％）、けん怠感50例（15.2％）、便秘42例（12.7％）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加41例（12.4％）であった（承認時）。
- 不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等のセロトニン症候群（頻度不明）があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること（「相互作用」の項参照）。異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。
- 無顆粒球症、好中球減少症（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 痙攣（頻度不明）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「慎重投与」の項参照］
- 低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | 頻度不明注2） | |
| 全身症状 | 体重増加、けん怠感 | 異常感、末梢性浮腫 | 胸痛、易刺激性、浮腫、末梢冷感、体重減少 | 疲労 |
| 精神神経系 | 傾眠、浮動性めまい、頭痛 | 体位性めまい、感覚鈍麻、振戦、不眠症、構語障害 | 注意力障害、アカシジア、痙攣、悪夢、鎮静、錯感覚、下肢静止不能症候群、異常な夢、不安、軽躁、躁病 | 激越、錯乱、運動過多、ミオクローヌス、失神、幻覚、精神運動の不穏（運動過剰症）、嗜眠、口の錯感覚 |
| 消化器 | 便秘、口渇 | 上腹部痛、下痢、悪心、胃不快感、嘔吐、腹部膨満 | 腹痛、口内乾燥、おくび、口の感覚鈍麻 | |
| 循環器 | 動悸、血圧上昇 | 心拍数増加 | 起立性低血圧、低血圧 | |
| 呼吸器 | しゃっくり | |||
| 血液 | ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増多、好酸球増多、好中球増多、リンパ球減少 | 再生不良性貧血、顆粒球減少、血小板減少症 | ||
| 皮膚 | 紅斑、多汗症、そう痒症、発疹 | |||
| 感覚器 | 視調節障害、眼瞼浮腫、視覚障害 | |||
| 肝臓 | AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇 | Al-P上昇 | LDH上昇、ビリルビン上昇 | |
| 泌尿器 | 頻尿 | 尿糖陽性、尿蛋白陽性 | ||
| 生殖器 | 不正子宮出血 | |||
| 骨格筋・結合組織 | 関節痛 | 筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢不快感 | ||
| その他 | 過食、食欲亢進、コレステロール上昇 | 食欲不振 |
- 高齢者では、血中濃度が上昇するおそれがあるので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。［【薬物動態】の項参照］
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与（ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍に相当）すると、着床後死亡率の上昇、出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された。］
- 授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には、授乳を避けさせること。［動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている(1)。］
- 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない。［国内での使用経験がない。］
- 他の抗うつ薬（パロキセチン塩酸塩水和物）において、海外で実施された７〜18歳における大うつ病性障害（DSM-IV※における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
- ※DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）
- 徴候、症状
- 主な症状として頻脈、高血圧又は低血圧を伴う見当識障害及び鎮静作用等の中枢神経系の抑制が報告されている。
- 処置
- 対症療法を実施し、必要に応じて胃洗浄、活性炭投与等の適切な処置を行うこと。
- 薬剤交付時
- PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）
▼ 薬物動態:
- 血中濃度
-
- 単回投与 (4)
- 日本人健康成人男性にミルタザピン15又は30mgを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ31.7、32.7時間であった。
-
- 表1 健康成人に15mg又は30mgを単回投与したときの薬物動態学的パラメータ
用量
（mg）n Tmax
（hr）Cmax
（ng/mL）T1/2
（hr）AUC0-∞
（ng・hr/mL）15 4 1.1±0.3 38.1±5.8 31.7±8.2 477.2±115.5 30 4 1.4±0.3 76.4±17.0 32.7±4.4 1006.3±116.4 - Mean±S.D.
-
- 反復投与 (5)
- 日本人健康成人男性にミルタザピン15、30又は45mgを空腹時に1日1回9日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与後1.5時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、AUC0-24及びCmaxはこれらの用量で線形性を示した。45mg最終投与後の半減期は23.2時間であった。
各投与量ともに、7日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった。- 図1 日本人健康成人男性における最終反復経口投与時の血漿中ミルタザピン濃度推移
-
-
-
- 表2…健康成人に反復投与したときの薬物動態学的パラメータ
用量
（mg）n Tmax
（hr）Cmax
（ng/mL）T1/2
（hr）AUC0-24
（ng・hr/mL）15 9 1.5
（0.75〜3）43.4±9.44 − 393±84.6 30 9 1.5
（0.75〜3）83.2±27.5 − 778±178 45 9 1.5
（0.75〜3）146±49.8 23.2±6.06 1147±288 - Tmax：中央値（最小値〜最大値）
- Mean±S.D.
- 食事の影響（海外データ） (6)
- 健康成人にミルタザピン※15mgを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはTmaxがわずかに遅延した（絶食時1.6時間、高脂肪食摂取時2.4時間）が、Cmax、AUC0-∞及び半減期には食事の影響は認められなかった。
- ※：本剤と処方が異なるものの、溶出試験成績等から同等とみなせる製剤を使用。
- 蛋白結合（海外データ） (6)
- in vitro試験において、本剤のヒト血漿蛋白への結合率は、0.01〜10μg/mLの濃度範囲で平均85％であった。
- 代謝・排泄（海外データ） (6)
- 健康成人に[14C]で標識した本剤20mgを投与したとき、投与後168時間までに投与した放射能の80〜94％が、ほとんどが代謝物として尿及び糞中に排泄された（尿中に約75％、糞中に約15％）。尿中への未変化体の排泄量は投与した放射能の5％以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった。
本剤は広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与しN-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた。 - 肝機能障害時の血漿中濃度（海外データ） (7)
- ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40％長かった。また、AUC0-∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で57％高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で33％低かった。
- 腎機能障害時の血漿中濃度（海外データ） (8)
- ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUC0-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54％及び116％増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった。
- 高齢者の血漿中濃度（海外データ） (6)
- ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：1.8倍、女性：1.1倍）。
- 男女における血漿中濃度（海外データ） (6)
- ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、男性に比べ女性で有意に高かった（非高齢者：2.0倍、高齢者：1.2倍）。また、半減期は男性に比べ女性で有意に長かった（非高齢者：1.6倍、高齢者：1.3倍）。
- 薬物相互作用 (9)
-
- ケトコナゾール（外国人データ）
- 健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール※（CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ42％及び52％増加した。
- ※：経口剤国内未発売
- カルバマゼピン（外国人データ）
- 健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回200mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUC0-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60％減少した。一方カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった。
- フェニトイン（外国人データ）
- 健康成人男性にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後フェニトイン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを10日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ30％及び46％減少した。一方フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった。
- シメチジン（外国人データ）
- 健康成人男性12例にシメチジン（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUC0-∞は単独投与時と比べてそれぞれ24％及び63％増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。
- ジアゼパム（外国人データ）
- 健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった。
- エタノール（外国人データ）
- 健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投与後30分にエタノール60gの単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった。
- ワルファリン（外国人データ）
- プロトロンビン時間が1.4〜2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±0.1INR、ミルタザピン併用時：1.8±0.3INR）。
- パロキセチン（外国人データ）
- 健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgとパロキセチン（CYP2D6阻害薬）1日1回40mgを9日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのAUC0-24は単独投与時と比べ18％増加した。一方パロキセチンのCmax及びAUC0-24は併用により影響を受けなかった。
- アミトリプチリン（外国人データ）
- 健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgの9日間反復経口投与とアミトリプチリン1日1回75mgを9日間反復経口投与したところ、併用により男性ではミルタザピンのCmaxは36％増加したが、女性ではミルタザピンの薬物動態パラメータに変化はみられなかった。一方併用により女性ではアミトリプチリンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ23％及び13％減少したが、男性ではCmaxが23％増加した。
- 炭酸リチウム（外国人データ）
- 健康成人男性にミルタザピン30mgの単回経口投与を単独又は炭酸リチウム1日1回600mgの反復経口投与の10日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった。
- リスペリドン（外国人データ）
- 統合失調症患者にミルタザピン1日1回30mgの反復経口投与とリスペリドン1日2回1〜3mgの反復経口投与（いずれも1週間以上）を併用した結果、併用によるリスペリドンの薬物動態への影響は認められなかった。
▼ 臨床成績:
- プラセボ対照比較試験 (10)
- うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験を実施した。すべての本剤投与群で初期用量は15mg/日とし、30mg/日群及び45mg/日群は2週目に30mgへ強制増量、45mg/日群は3週目に45mgへ強制増量し、各群共に増量後は用量を維持した。本剤15mg/日投与群及び30mg/日投与群の、投与終了（中止時）のHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）はプラセボ群に比較して有意に大きかった。
-
- 表3 HAM-D合計スコア（17項目）の投与終了（中止時）の変化量（LOCF）
投与群 症例数 HAM-D変化量 差（95％信頼区間） プラセボ群 70 -10.4（7.5） − 15mg/日群 65 -13.3（6.8）＊ -2.8（-5.3〜-0.4） 30mg/日群 66 -13.8（6.9）＊ -3.4（-5.8〜-1.0） 45mg/日群 69 -11.9（7.6） -1.6（-4.2〜0.9） - HAM-D変化量：Mean（S.D.）
- 差：プラセボに対する最小2乗平均の差の推定値
- ＊：p＜0.05 プラセボ群に対して有意差あり （ANCOVA）
- 図2 HAM-D合計スコア（17項目）変化量の推移（LOCF）
-
-
-
- フルボキサミン対照比較試験 (11)
- うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験において、本剤投与群（15〜45mg/日）の投与終了（中止）時におけるHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）は−13.8±7.3（n＝95）であった。一方フルボキサミンマレイン酸塩群（50〜150mg/日）では−11.7±8.1（n＝98）であり、変化量の差とその95％信頼区間は−2.20（−4.35〜−0.04）であった（p＝0.0462）。
- 長期投与試験 (12)
- うつ病患者を対象とした52週間投与（15〜45mg/日）により、HAM-D合計スコア（17項目）は、投与開始前の10.2±6.5（n＝107）から投与開始6週では、6.9±5.1となった（OC）。投与6週後以降、投与52週後（4.0±5.2）まで7未満で安定して推移し、本剤の長期投与での効果が確認された。
-
- 表4 HAM-D合計スコア（17項目）（OC）
観察時点 投与開始前 投与6週後 投与12週後 投与24週後 投与52週後 症例数 107 100 97 83 71 HAM-D
合計スコア10.2
（6.5）6.9
（5.1）5.7
（4.9）4.1
（4.1）4.0
（5.2）- Mean（S.D.）
-
▼ 薬効薬理:
▼ 有効成分に関する理化学的知見:
一般名: ミルタザピン
一般名（欧名）: Mirtazapine
化学名: (14bRS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine
分子量: 265.35
物理学的性状: ミルタザピンは白色〜乳白色の結晶又は粉末である。メタノール及びエタノールに溶けやすく、水にほとんど溶けない。
KEGG DRUG 構造式:
一般名（欧名）: Mirtazapine
化学名: (14bRS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine
分子量: 265.35
物理学的性状: ミルタザピンは白色〜乳白色の結晶又は粉末である。メタノール及びエタノールに溶けやすく、水にほとんど溶けない。
KEGG DRUG 構造式:
▼ 包装:
- 1錠中 15mg含有
- PTP包装
-
- 100錠（10錠×10シート）
- 500錠（10錠×50シート）
- 1000錠（10錠×100シート）
▼ 長期投与医薬品に関する情報:
- 本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号（平成20年3月19日付）に基づき、平成22年9月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされています。
▼ 主要文献
- Kristensen,J.H.,et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 63(3), 322, (2007) »PubMed
- 薬理試験（社内資料）
- Ruigt,G.S.F.,et al., Eur.J.Clin.Pharmacol., 38(6), 551, (1990) »PubMed
- 大谷義夫ほか, 基礎と臨床, 24(10), 745, (1990)
- 反復投与試験（社内資料）
- Timmer,C.J.,et al., Clin.Pharmacokinet., 38(6), 461, (2000) »PubMed
- 肝機能障害（社内資料）
- Bengtsson,F.,et al., Hum.Psychopharmacol.Clin.Exp., 13, 357, (1998)
- 薬物相互作用（社内資料）
- 木下利彦, 臨床精神薬理, 12(2), 289, (2009)
- 比較臨床試験（社内資料）
- 木下利彦, 臨床精神薬理, 12(3), 503, (2009)
- Andrews,J.S.,et al., Drug Dev.Res., 32(2), 58, (1994)
- O'Connor,W.T.,et al., Neuropharmacology, 25(3), 267, (1986) »PubMed
- Nowakowska,E.,et al., Pol.J.Pharmacol., 51(6), 463, (1999) »PubMed
- Haddjeri,N.,et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 277(2), 861, (1996) »PubMed